2020年自考03038中藥化學(xué)復(fù)習(xí)資料（8）

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        第十章生物堿

        溶解度★★★

        ┌氮原子的存在狀態(tài)：游離叔胺堿、仲胺堿易溶于有機(jī)溶劑，季胺堿易溶于水

        │分子的大小：小分子生物堿易溶于水。

        ·影響生物堿溶解度的因素┤功能團(tuán)的種類(lèi)：含酚羥基的叔胺堿可溶苛性堿溶液；含羧基的生物堿，溶解性類(lèi)似水溶性生物堿；有內(nèi)酯結(jié)構(gòu)的生物堿可溶于熱苛性堿。

        │功能團(tuán)的數(shù)目：

        └溶劑的種類(lèi)：

        ·溶解性

        ┌親脂性

        │(數(shù)量多，易溶于低極性有機(jī)溶劑，可溶于極性較大的有機(jī)溶劑，難溶或不溶水。)

        游離生物堿┤

        └水溶性

        (數(shù)量少，易溶于水、酸水和堿水，可溶極性大的有機(jī)溶劑。不溶低極性有機(jī)溶劑。)

        ·生物堿鹽的溶解度和與其成鹽的酸有關(guān)

        ┌鹵代酸（鹽酸、氫溴酸、氫碘酸）[鹽酸鹽溶解度＞氫溴酸鹽溶解度＞氫碘酸鹽溶解度]

        ┌無(wú)機(jī)酸┤[含氧酸鹽溶解度＞鹵代酸鹽溶解度]

        │└含氧酸（硫酸、磷酸等）

        生物堿鹽┤

        │┌大分子有機(jī)酸

        └有機(jī)酸┤[小分子有機(jī)酸鹽溶解度＞大分子有機(jī)酸鹽溶解度]

        └小分子有機(jī)酸：

        堿性★★★

        1.共軛酸堿的概念及堿性強(qiáng)度表示

        堿性基團(tuán)與pKa值大小順序：胍基＞季胺堿＞脂肪胺基與脂氮雜環(huán)＞芳胺與芳氮雜環(huán)＞多氮同環(huán)芳雜環(huán)＞酰胺基

        2.生物堿堿性強(qiáng)弱與分子結(jié)構(gòu)的關(guān)系

        生物堿堿性強(qiáng)弱與分子結(jié)構(gòu)的關(guān)系

        ·氮原子的雜化方式和堿性的關(guān)系

        氮原子的價(jià)電子在形成有機(jī)胺分子時(shí)的雜化軌道和碳原子一樣，有三種形式，即sp、sp2、sp3，但它是不等性雜化。在這三種雜化方式中，隨P電子成分的增加。其活動(dòng)性增大，易提供電子（易吸引質(zhì)子），則堿性強(qiáng)。因此，不同雜化軌道堿性強(qiáng)弱順序是：sp3＞sp2＞sp

        季銨堿中的氮原子以離子狀態(tài)存在，同時(shí)含有以負(fù)離子形式存在的羥基，故顯強(qiáng)堿性。

        ·電效應(yīng)和堿性的關(guān)系

        凡能影響氮原子上的孤對(duì)電子對(duì)電子云密度分布的因素，都能影響生物堿的堿性。

        1.誘導(dǎo)效應(yīng)：氮原子上的電子云密度受其附近取代基性質(zhì)的影響。

        ┌供電子基使電子云密度增加，堿性增強(qiáng)。[例如]（如烷基等）

        取代基的影響┤

        └吸電子基使電子云密度減少，堿性降低。（如芳環(huán)、?；?、酯?；?/p>

        醚基、羥基、雙鍵）

        雙鍵、羥基的吸電子誘導(dǎo)效應(yīng)，使生物堿堿性減小，具有普遍性。但具有氮雜縮醛結(jié)構(gòu)的生物堿，常易于質(zhì)子化而顯強(qiáng)堿性。如阿替新（PKa12·9）。小檗堿是由醇胺型小檗堿異構(gòu)化而來(lái)，醇胺型也屬于氮雜縮醛范疇，氮原子上的孤電子對(duì)與羥基的C-O單鍵的電子發(fā)生轉(zhuǎn)位，形成穩(wěn)定的季銨型，而呈強(qiáng)堿性。

        若氮雜縮醛體系中的氮原子處在“橋頭”時(shí)不能發(fā)生上述質(zhì)子化，相反，卻因羥基吸電子誘導(dǎo)效應(yīng)使堿性降低。如偽士的寧的堿性小于士的寧既是由于此。

        2.誘導(dǎo)－場(chǎng)效應(yīng)：當(dāng)生物堿分子中不止一個(gè)碳原子時(shí)，各個(gè)氮原子的堿度是不相同的，即使是雜化形式相同，周?chē)幕瘜W(xué)環(huán)境相同的氮也是如此。當(dāng)分子中一個(gè)氮原子質(zhì)子化，就形成了一個(gè)強(qiáng)吸電基團(tuán)，它對(duì)另一個(gè)氮原子產(chǎn)生二種降低堿度的效應(yīng)，即誘導(dǎo)效應(yīng)和靜電場(chǎng)效應(yīng)。誘導(dǎo)效應(yīng)是通過(guò)碳鏈傳遞，隨碳鏈增長(zhǎng)而影響降低。靜電場(chǎng)效應(yīng)是通過(guò)空間直接傳遞，故又稱(chēng)直接效應(yīng)。當(dāng)吸電子基團(tuán)在空間位置上與第二個(gè)氮原子相近時(shí)，直接效應(yīng)表現(xiàn)的更為顯著。以上即為誘導(dǎo)-場(chǎng)效應(yīng)。如無(wú)葉豆堿分子中兩個(gè)氮原子的ΔpKa很大,為8.1（結(jié)構(gòu)中兩個(gè)喹喏里西啶N的pKa值分別為11.4和3.3）其原因主要是兩個(gè)氮原子僅相隔3個(gè)碳原子，空間靠得很近這種誘導(dǎo)-場(chǎng)反應(yīng)的影響。

        3.共軛效應(yīng)：氮原子的孤電子對(duì)與具有π電子的基團(tuán)相連接時(shí)，由于形成ρ-π共軛，使該氮原子的堿性降低。在生物堿分子結(jié)構(gòu)中常見(jiàn)的ρ-π共軛體系有苯胺型、酰胺型和烯胺型。

        在一些生物堿分子中存在的烯胺結(jié)構(gòu)，有時(shí)是使生物堿堿性增加，這是因?yàn)檫@類(lèi)烯胺結(jié)構(gòu)通常含有下列平衡：

        當(dāng)A中R1和R2為烷基時(shí)是叔烯胺，R1或R2中有一個(gè)為H時(shí)，為仲烯胺，B為A的共軛酸。仲烯胺的共軛酸不穩(wěn)定，而叔烯胺的共軛酸穩(wěn)定，平衡向共軛酸方向進(jìn)行，形成季銨，

        堿性強(qiáng)。有些具有稠環(huán)的叔胺生物堿結(jié)構(gòu)中也有叔烯胺結(jié)構(gòu)，在立體條件許可下，氮原子的孤電子對(duì)與雙鍵的π電子能發(fā)生轉(zhuǎn)位時(shí)，則生成季銨型的共軛酸，而顯強(qiáng)堿性，如[蛇根堿]分子中N4的α、β位有雙鍵，N4形成季銨型，N1為N4的電子接受體，因而堿性強(qiáng)。但具有此種結(jié)構(gòu)的生物堿如氮原子處于橋頭，雙鍵不能發(fā)生轉(zhuǎn)位，則氮原子受雙鍵吸電子誘導(dǎo)效應(yīng)而堿性降低，如[新士的寧堿]

        如氮上孤電子對(duì)與供電子基共軛時(shí)，則使堿性增強(qiáng)。含胍基的生物堿，由于胍基接受質(zhì)子形成季銨離子，并具有高度共振穩(wěn)定性，故顯強(qiáng)堿性。

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